Laparoskopische Chirurgie beim Rektumkarzinom – Slash back?

Thomas Rösch, Hamburg und Karl-Hermann Fuchs, Frankfurt

NEJM 2015; 372: 1324-32

Background

Laparoscopic resection of colorectal cancer is widely used. However, robust evidence to conclude that laparoscopic surgery and open surgery have similar outcomes in rectal cancer is lacking. A trial was designed to compare 3-year rates of cancer recurrence in the pelvic or perineal area (locoregional recurrence) and survival after laparoscopic and open resection of rectal cancer.

Methods

In this international trial conducted in 30 hospitals, we randomly assigned patients with a solitary adenocarcinoma of the rectum within 15 cm of the anal verge, not invading adjacent tissues, and without distant metastases to undergo either laparoscopic or open surgery in a 2:1 ratio. The primary end point was locoregional recurrence 3 years after the index surgery. Secondary end points included disease-free and overall survival.

Results

A total of 1044 patients were included (699 in the laparoscopic-surgery group and 345 in the open-surgery group). At 3 years, the locoregional recurrence rate was 5.0% in the two groups (difference, 0 percentage points; 90% confidence interval [CI], −2.6 to 2.6). Disease-free survival rates were 74.8% in the laparoscopic-surgery group and 70.8% in the open-surgery group (difference, 4.0 percentage points; 95% CI, −1.9 to 9.9). Overall survival rates were 86.7% in the laparoscopic-surgery group and 83.6% in the open-surgery group (difference, 3.1 percentage points; 95% CI, −1.6 to 7.8).

Conclusions

Laparoscopic surgery in patients with rectal cancer was associated with rates of locoregional recurrence and disease-free and overall survival similar to those for open surgery. (Funded by Ethicon Endo-Surgery Europe and others; COLOR II (ClinicalTrials.gov number, NCT00297791.

JAMA. 2015;314:1346-1355

Importance

Evidence about the efficacy of laparoscopic resection of rectal cancer is incomplete, particularly for patients with more advanced-stage disease.

Objective

To determine whether laparoscopic resection is noninferior to open resection, as determined by gross pathologic and histologic evaluation of the resected proctectomy specimen.

Design, Setting, and Participants

A multicenter, balanced, noninferiority, randomized trial enrolled patients between October 2008 and September 2013. The trial was conducted by credentialed surgeons from 35 institutions in the United States and Canada. A total of 486 patients with clinical stage II or III rectal cancer within 12 cm of the anal verge were randomized after completion of neoadjuvant therapy to laparoscopic or open resection.

Interventions

Standard laparoscopic and open approaches were performed by the credentialed surgeons.

Main Outcomes and Measures

The primary outcome assessing efficacy was a composite of circumferential radial margin greater than 1 mm, distal margin without tumor, and completeness of total mesorectal excision. A 6%noninferiority margin was chosen according to clinical relevance estimation.

Results

Two hundred forty patients with laparoscopic resection and 222 with open resection were evaluable for analysis of the 486 enrolled. Successful resection occurred in 81.7%of laparoscopic resection cases (95%CI, 76.8%-86.6%) and 86.9%of open resection cases (95%CI, 82.5%-91.4%) and did not support noninferiority (difference, −5.3%; 1-sided 95%CI, −10.8%to _; P for noninferiority = .41). Patients underwent low anterior resection (76.7%) or abdominoperineal resection (23.3%). Conversion to open resection occurred in 11.3%of patients. Operative time was significantly longer for laparoscopic resection (mean, 266.2 vs 220.6 minutes; mean difference, 45.5 minutes; 95%CI, 27.7-63.4; P < .001). Length of stay (7.3 vs 7.0 days; mean difference, 0.3 days; 95%CI, −0.6 to 1.1), readmission within 30 days (3.3%vs 4.1%; difference, −0.7%; 95%CI, −4.2%to 2.7%), and severe complications (22.5%vs 22.1%; difference, 0.4%; 95%CI, −4.2%to 2.7%) did not differ significantly. Quality of the total mesorectal excision specimen in 462

Conclusions and Relevance

Among patients with stage II or III rectal cancer, the use of laparoscopic resection compared with open resection failed to meet the criterion for noninferiority for pathologic outcomes. Pending clinical oncologic outcomes, the findings do not support the use of laparoscopic resection in these patients.

JAMA 2015; 314: 1356-1363

Importance

Laparoscopic procedures are generally thought to have better outcomes than open procedures. Because of anatomical constraints, laparoscopic rectal resection may not be better because of limitations in performing an adequate cancer resection.

Objective

To determine whether laparoscopic resection is noninferior to open rectal cancer resection for adequacy of cancer clearance.

Design, Setting, and Participants

Randomized, noninferiority, phase 3 trial (Australasian Laparoscopic Cancer of the Rectum; ALaCaRT) conducted between March 2010 and November 2014. Twenty-six accredited surgeons from 24 sites in Australia and New Zealand randomized 475 patients with T1-T3 rectal adenocarcinoma less than 15 cm from the anal verge.

Interventions

Open laparotomy and rectal resection (n = 237) or laparoscopic rectal resection (n = 238).

Main Outcomes and Measures

The primary end point was a composite of oncological factors indicating an adequate surgical resection, with a noninferiority boundary of Δ = −8%. Successful resection was defined as meeting all the following criteria: (1) complete total mesorectal excision, (2) a clear circumferential margin (_1 mm), and (3) a clear distal resection margin (_1 mm). Pathologists used standardized reporting and were blinded to the method of surgery.

Results

A successful resection was achieved in 194 patients (82%) in the laparoscopic surgery group and 208 patients (89%) in the open surgery group (risk difference of −7.0% [95%CI, −12.4%to _]; P = .38 for noninferiority). The circumferential resection margin was clear in 222 patients (93%) in the laparoscopic surgery group and in 228 patients (97%) in the open surgery group (risk difference of −3.7%[95%CI, −7.6%to 0.1%]; P = .06), the distal margin was clear in 236 patients (99%) in the laparoscopic surgery group and in 234 patients (99%) in the open surgery group (risk difference of −0.4%[95%CI, −1.8%to 1.0%]; P = .67), and total mesorectal excision was complete in 206 patients (87%) in the laparoscopic surgery group and 216 patients (92%) in the open surgery group (risk difference of −5.4%[95%CI, −10.9%to 0.2%]; P = .06). The conversion rate from laparoscopic to open surgery was 9%.

Conclusions and Relevance

Among patients with T1-T3 rectal tumors, noninferiority of laparoscopic surgery compared with open surgery for successful resection was not established. Although the overall quality of surgery was high, these findings do not provide sufficient evidence for the routine use of laparoscopic surgery. Longer follow-up of recurrence and survival is currently being acquired.

Was Sie hierzu wissen müssen

Metaanalysen aus kleineren Studien seit Beginn der 2000er Jahre zeigten gleichwertige Ergebnisse zwischen offener und laparoskopischer Chirurgie beim Rektumkarzinom; die letzte veröffentlichte Metaanalyse in einem größeren Journal – wie so oft aus China ⁽¹⁾ – schloss 6 randomisierte Studien mit 1033 Patienten ein, darunter auch eine von 2003 mit 28 Patienten (sic!) aus einer lokalen brasilianischen Zeitschrift der Universität von Sao Paolo (Rev Hosp Clin Fac Med Univ Sao Paolo), die die Autoren hoffentlich als Vollpublikation in Originalsprache gelesen haben. Die anderen Studien sind in englischsprachigen Journalen veröffentlicht, aber teilweise so klein (Fallzahl insgesamt 99-204), dass es schon eines genialen Statistikers bedarf, um hier andere als gigantische Unterschiede zu ermitteln. Die einzige vernünftige Studie, der CLASSIC trial (n=381) (2) zeigte keinen Unterschied im zirkumferentiellen Resektionsrand, aber eine etwas geringere (HR 0.72) 3-Jahres-Überlebensrate, allerdings ein identisches krankheitsfreies 3-Jahres-Überleben. Insgesamt sind die Ergebnisse der „Metaanalyse“ für beide Verfahren ausgeglichen, was die statistische Analyse betrifft, doch lassen die Zahlen der Hazard Ratios daran denken, dass die Fallzahl trotzdem nicht ausreichend ist ⁽²⁾. Und weil‘s so schön ist, haben dieselben Autoren 2014 nochmal in einem kleinen lokalen Journal nochmal eine Metaanalyse veröffentlicht, diesmal mit 16 Studien, die meisten hätten auch schon 2011 eingeschlossen werden können ⁽³⁾. Also Vorsicht mit Metaanalysen.

Im April diesen Jahres erschien eine große europäische Studie an 1044 Patienten (COLOR II-Studie), die gleichwertige onkologische Ergebnisse im 3-Jahresverlauf zwischen beiden Verfahren zeigte, was lokoregionale Rezidive, krankheitsfreies und Gesamtüberleben betraf. Die Fallzahl (aus 30 Kliniken über einen 4-Jahres-Zeitraum) ist also ähnlich hoch wie die der 6 in der o. g. Metaanalyse eingeschlossenen Studien; weit fortgeschrittene Tumoren (u. a. T4) waren allerdings ausgeschlossen, die Grenze lag bei 15 cm ab ano. Die Randomisierung betrug 2:1 für die Chirurgie; knapp 60% und etwa 1/3 hatten präpoperativ eine Strahlen- oder Chemotherapie. Follow-up-Daten nach 3 Jahren waren je nach Parameter in 74%-89% der Patienten vorhanden. Die Studie war auf Gleichheit bzw. non-inferiority berechnet ⁽⁴⁾. Nach 3 Jahren stellten sich die Ergebnisse wie folgt dar

In beiden Gruppen war der zirkumferentielle Resektionsrand in 10% nicht tumorfrei (definiert als 2 mm Abstand), auch die sonstigen Daten zur kompletten Resektion waren nahezu identisch.

Im Nachgang sind gerade in JAMA zwei kleinere randomisierte Studien aus den USA/Kanada (n=489) und Australien/Neuseeland (n=475) erschienen, die bei den onkologischen Parametern der beiden Operationen (kein Follow-up vorliegend) schlechtere Ergebnisse für die laparoskopische Variante erbrachten. Die US-Studie ⁽⁵⁾ aus 35 Kliniken präsentierte die Ergebnisse von 486 eingeschlossenen und 462 auswertbaren Patienten mit Rektumkarzinomen (bis 12 cm ab ano, kein T4) über 5 Jahre – also im Schnitt knapp 3 Patienten pro Zentrum und Jahr: Das bedeutet nicht, das hier Unerfahrene am Werk waren, sondern wie üblich im klinischen Alltag, die meisten Patienten aus Zeit- oder sonstigen organisatorischen Gründen nicht eingeschlossen wurden oder nicht zugestimmt haben (die infrage kommende Zahl wird nicht genannt). Außerdem schließen Zentren unterschiedlich gut ein und es ist auch nicht klar, ob alle Kliniken zum gleichen Zeitpunkt mit der Studie begonnen haben. Diese Patientenselektion, die man bei fast allen Multizenterstudien hinnehmen muss, kann aber grundsätzlich dazu führen, dass die Representativität der Daten für alle infrage kommenden Patienten zumindest ein Diskussionspunkt ist. Ähnlich ging die Studie aus Australien und Neuseeland vor ⁽⁶⁾, hier schlossen über viereinhalb Jahre 24 Zentren 475 Patienten ein (473 wurden ausgewertet). T4-Tumoren wurden auch hier geschlossen, das Rektum war hier wie in Europa 15 cm lang. Beide Studien hatten noch kein Follow-up, sodass Hauptoutcome-Parameter histopathologische Parameter waren: Es wurde derselbe Composite-Score aus distalem und zirkumferentiellen Resektionsrand (> 1 mm) sowie der Qualität der gesamten mesorektalen Exzision bei geblindeter Pathologie. Als vollständige Resektion wurde gewertet, wenn alle Endpunkte in Nordamerika vollständig oder nahezu (d. h. R0 bei Abstand von unter einem mm) und in Australien komplett erreicht wurden. Die Ergebnisse sahen dann wie folgt aus

Aufgrund der unterschiedlichen Definitionen lohnt sich – zumindest für den Chirurgen – aber doch ein Blick in die drei o. g. Einzelparameter, wenn man die 1 mm-Grenze in beiden Studien strikt einhält, komplette Resektionen waren zu verzeichnen wie folgt

Hier zeigt sich, dass der distale Resektionsrand kein Problem war, wohl aber der zirkumferentielle, und dies v. a. in den USA (wenn auch in beiden Gruppen). Der Vergleich mit der europäischen Studie, wo nur der zirkumferentielle Resektionsrand berichtet wurde, zeigt die Unterschiede am deutlichsten.

Die widersprüchlichen Ergebnisse sind nicht ganz leicht zu interpretieren, die NEJM-Studie ist größer und hat onkologische Outcomes statt Surrogatparameter, das Follow-up fehlt. Liegt es an der chirurgischen Qualität? Diese wurde aber mit Minimalzahlen und einem begutachteten Video einer Prozedur vor Studienbeginn ziemlich gut festgelegt, trotzdem hatten die europäischen Gruppen vielleicht doch die höhere Expertise. Aber die Statistik ist für Laien schwer zu lesen, die Mittelwerte der Hauptoutcomeparameter (Composite Score s. o.) liegen bei beiden Studien im angenommenen Bereich der Non-Inferiority: Die Studien haben in der Methodik eine Spanne von 6% (Nordamerika) bzw. 8% (Australien) für Non-Inferiority angenommen. Im Composite Score erreicht Nordamerika Unterschiede von 3%, und Australien von 7%, also beide scheinbar im grünen Bereich, die p-Werte sind auch unter 0.05. Trotzdem muss man die Gesamtspanne nehmen: Hier liegt die Untergrenze der tatsächlichen Ergebnisspanne (lower bound, 95% Konfidenzintervall) in Nordamerika bei -10.8% (angenommen wurden 10%) und in Australien bei -12.4% (angenommen wurden 8%), also Ziel ganz knapp verfehlt. Wenn man allerdings tiefer in die statistische Beratung einsteigen muss, um Ergebnisse zu verstehen, kommen leichte Unwohlgefühle auf. Vielleicht sind beide Studien einfach nicht ausreichend gepowert? Letztlich bleibt aber die Kritik am Hauptparameter der Studie, der ein Surrogatparameter ist, und das Follow-up, kann, wie die Autoren selbst diskutieren, hier andere Aufschlüsse bringen – hoffentlich sind beide Studien hierfür gepowert. Mehr Geduld gegenüber dem Veröffentlichungsdrang wäre also manchmal hilfreich… Bis dahin bleibt aus unserer Sicht die NEJM-Studie die überlegene für unsere Evidenz und die Warnung, die laparoskopische Chirurgie zurückzustellen würden wir so nicht stehen lassen wollen. Eine Zentralisierung dieser Eingriffe und dadurch bessere Konzentration von Erfahrung ist aber sicher anzustreben.

Literatur

1. Huang MJ, Liang JL, Wang H, Kang L, Deng YH, Wang JP Laparoscopic-assisted versus open surgery for rectal cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials on oncologic adequacy of resection and long-term oncologic outcomes. Int J Colorectal Dis. 2011 Apr;26(4):415-21
2. Jayne DG, Guillou PJ, Thorpe H, Quirke P, Copeland J, Smith AM, Heath RM, Brown JM; UK MRC CLASICC Trial Group. Randomized trial of laparoscopic-assisted resection of colorectal carcinoma: 3-year results of the UK MRC CLASICC Trial Group. J Clin Oncol. 2007 Jul 20;25(21):3061-8.
3. Zhang FW, Zhou ZY, Wang HL, Zhang JX, Di BS, Huang WH, Yang KH. Laparoscopic versus open surgery for rectal cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(22):9985-96.
4. Bonjer HJ, Deijen CL, Abis GA, Cuesta MA, van der Pas MH, de Lange-de Klerk ES, Lacy AM, Bemelman WA, Andersson J, Angenete E, Rosenberg J, Fuerst A, Haglind E; COLOR II Study Group. A randomized trial of laparoscopic versus open surgery for rectal cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 2;372(14):1324-32
5. Fleshman J, Branda M, Sargent DJ, Boller AM, George V, Abbas M, Peters WR Jr, Maun D, Chang G, Herline A, Fichera A, Mutch M, Wexner S, Whiteford M, Marks J, Birnbaum E, Margolin D, Larson D, Marcello P, Posner M, Read T, Monson J, Wren SM, Pisters PW, Nelson H. Effect of Laparoscopic-Assisted Resection vs Open Resection of Stage II or III Rectal Cancer on Pathologic Outcomes: The ACOSOG Z6051 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015 Oct 6;314(13):1346-55.
6. Stevenson AR, Solomon MJ, Lumley JW, Hewett P, Clouston AD, Gebski VJ, Davies L, Wilson K, Hague W, Simes J; ALaCaRT Investigators. Effect of Laparoscopic-Assisted Resection vs Open Resection on Pathological Outcomes in Rectal Cancer: The ALaCaRT Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015 Oct 6;314(13):1356-63.